Il Lupus Eritematoso Sistemico
Il Lupus Eritematoso Sistemico (LES) E' una malattia infiammatoria cronica autoimmune che può colpire diversi organi e apparati. La parola latina "lupus" appare per la prima volta 7 secoli fa circa, per indicare la somiglianza tra lesioni cutanee presenti in alcuni pazienti ed il morso del lupo. Nel 1845 invece van Hebra, un medico austriaco, utilizzò il termine eritema a farfalla per indicare l'eritema sul volto presente nei pazienti affetti da LES. Nel 1872 Morciz Kaposi, e successivamente William Osler,
Eritema a farfalla (rash malare)
definirono con chiarezza il LES come una malattia di tipo sistemico, ovvero in grado di interessare diversi organi, e quindi non soltanto la cute.
Questa patologia colpisce preferenzialmente donne in età fertile (rapporto femmine/maschi 9:1), in particolare nell'intervallo di età compreso tra i 15 e i 40 anni. Si tratta di una patologia diffusa in tutte le aree geografiche ma è più comune tra gli afro-americani e asiatici. La prevalenza, cioè il numero di individui malati in una determinata popolazione, varia da 27.7 su 100.000 tra i caucasici, fino a 206 casi su 100.000 nelle donne afro-americane.
Le cause per cui si sviluppa non sono note, di certo esiste una predisposizione genetica su cui possono agire fattori ormonali (estrogeni), ambientali (quali i raggi ultravioletti), lo stress e probabilmente anche alcune infezioni. L'interazione di questi fattori determina l'attivazione del processo autoimmune con produzione di autoanticorpi, cioè anticorpi diretti verso costituenti del proprio organismo, che si ritrovano nel sangue dei malati. Sono proprio questi anticorpi che, localizzandosi a livello dei differenti organi, possono determinarne il danno, con le conseguenti manifestazioni cliniche.
La malattia è caratterizzata da fasi di acuzie alternate a periodi di remissione, la prognosi varia da forme lievi a casi gravi e fatali. La prognosi è comunque notevolmente migliorata negli ultimi decenni grazie alla possibilità di formulare la diagnosi più precocemente e alle migliori possibilità terapeutiche, passando da una sopravvivenza inferiore al 50% a 5 anni dalla diagnosi nel 1955, all'attuale >90% a 10 anni. Tuttavia, è frequente la comparsa di patologie associate (diabete mellito, ipertensione arteriosa, malattie cardiovascolari, osteoporosi), legate alla malattia stessa e alle terapie necessarie per il suo controllo, che possono condizionare la sopravvivenza e la qualità della vita.
| - MANIFESTAZIONI CLINICHE |
Le manifestazioni cliniche del LES possono variare notevolmente da paziente a paziente, potendosi osservare forme severe con impegno di più organi ed altre estremamente lievi nelle quali la malattia non modifica la normale qualità di vita.
| - MANIFESTAZIONI SISTEMICHE. |
Più frequentemente presenti all'esordio e in occasione delle riacutizzazioni della malattia sono costituite soprattutto da febbre, stanchezza, malessere generalizzato e perdita di peso.| - MANIFESTAZIONI MUCO-CUTANEE. |
L'impegno a carico della cute e delle mucose si riscontra in un'alta percentuale di pazienti con LES. La manifestazione cutanea più tipica del LES è il rash malare o eritema a farfalla (lupus acuto cutaneo), un'area di arrossamento localizzata a livello del dorso del naso e che si estende lateralmente fino agli zigomi, spesso scatenata dall'esposizione ai raggi solari. Questa manifestazione va differenziata da altre che la possono ricordare ma non sono dovute al LES quali l'acne rosacea, la dermatite seborroica e la dermatite atopica.
Lesioni cutanee, a volte di forma anulare, possono comparire in maniera simmetrica a livello di spalle, braccia e tronco e non esitano in cicatrici (Lupus subacuto cutaneo). La forma cutanea cronica, invece, è caratterizzata da placche eritematose, rotondeggianti, con margini ben definiti, leggermente rilevate, che possono localizzarsi a livello del volto, della regione retro-auricolare e sul cuoio capelluto, quindi anche in regioni non esposte alla luce solare, e in alcuni casi possono evolvere in cicatrici. Alcuni pazienti, infine, possono presentare manifestazioni a carico della cute e delle mucose non specifiche del LES quali alopecia, ulcere a livello della mucosa della bocca e del naso, livedo reticularis (una marezzatura violacea della cute a forma di reticolo perlopiù a livello degli arti inferiori), fenomeno di Raynaud, orticaria, vasculite, ulcere cutanee e altro ancora.
Vasculite cutanea a carico delle estremità degli arti superiori
Ulcere delle dita delle mani
| - COINVOLGIMENTO MUSCOLO-SCHELETRICO. |
La maggior parte dei pazienti affetti da LES soffre di dolori articolari che spesso rappresentano la manifestazione d'esordio della malattia. Si tratta perlopiù di un'infiammazione modesta delle articolazioni a carattere non erosivo cioè, a differenza dell'artrite reumatoide, non determina un danno dell'osso permanente. Più spesso sono interessate le piccole articolazioni di mani e polsi, ma possono essere coinvolte anche le grosse articolazioni (gomiti, spalle, ginocchia, caviglie). Molto frequente è l'interessamento dei tendini (tenosinovite). A volte è presente una vera artrite: in questo caso le articolazioni interessate sono gonfie, arrossate e dolenti. In una piccola percentuale di pazienti, però, l'artropatia può essere deformante con le caratteristiche del morbo di Jaccoud (non erosiva, con lassità articolare e deformità riducibili, dovuta all'impegno dei legamenti e dei tessuti periarticolari).
Ecografia muscolo-scheletrica ed articolare, esame diagnostico impiegato nella valutazione dell'impegno articolare
| - MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE |
Il coinvolgimento del sistema nervoso in corso di LES comprende un ampio spettro di manifestazioni neurologiche e psichiatriche attualmente definito lupus neuropsichiatrico. Il paziente può lamentare mal di testa, manifestazioni di tipo psichiatrico quali ansia, depressione e psicosi, disturbi della personalità, deficit di memoria e concentrazione, epilessia (che spesso precede di anni la diagnosi di LES), deficit di forza o del linguaggio dovuti a disturbi di tipo ischemico, neuropatia periferica e altri ancora. Per mettere ordine in questo ambito nel 1999 un comitato multidisciplinare promosso dall'American College of Rheumatology (ACR) ha elaborato una nuova nomenclatura per i disturbi a carico del Sistema Nervoso in corso di LES riconoscendo 19 sindromi e riportando per ognuna di esse la definizione con i criteri diagnostici cui attenersi. | 
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| Per quanto riguarda i disturbi psichiatrici in corso di LES, in particolare l'ansia e la depressione di lieve entità, a tutt'oggi non risulta chiaro se essi rappresentino una diretta manifestazione del processo morboso o una conseguenza delle disabilità fisiche e dello stato di malattia cronica. A volte è piuttosto complesso porre una diagnosi definitiva di lupus neuropsichiatrico non solo per la grande varietà delle manifestazioni cliniche ma soprattutto per la difficoltà nel differenziare le forme legate sicuramente alla malattia da quelle dovute a cause secondarie o concomitanti. Non disponiamo di test specifici: tra gli esami di laboratorio è¨ utile la ricerca degli anticorpi anti-fosfolipidi, per quanto riguarda le tecniche di immagine quella in grado di fornire le maggiori informazioni è sicuramente la risonanza magnetica nuclueare (RMN) ma tra quelle più promettenti, anche se non standardizzate, vanno ricordate la SPECT e la RMN con spettroscopia. |
 
Single photon emission computed tomography (SPECT)
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- MANIFESTAZIONI CARDIO-POLMONARI.
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Le più frequenti manifestazioni a carico del cuore e dei polmoni sono rappresentate da pleurite e pericardite, ovvero infiammazione dei foglietti che rivestono i polmoni (pleura) e il cuore (pericardio) con possibile conseguente produzione di versamento (liquido infiammatorio) all'interno di queste cavità. Nel caso della pericardite il paziente può avvertire un dolore dietro lo sterno, mentre i pazienti con pleurite avvertono generalmente un dolore alla base del torace che si accentua con gli atti del respiro. Le conseguenze non sono preoccupanti perchè la pericardite e la pleurite in genere rispondono bene e rapidamente alle terapie.
Meno frequentemente sono interessati il muscolo cardiaco e le valvole cardiache. Tipica, anche se rara, è l'endocardite di Libman-Sacks, nella quale vi è la formazione di trombi soprattutto sulla valvola mitrale. Per quanto riguarda il polmone, manifestazioni più gravi ma fortunatamente piuttosto rare sono rappresentate dalla polmonite lupica acuta e cronica.
Il coinvolgimento renale colpisce fino al 50% dei pazienti affetti da LES anche se nelle popolazioni europee la prevalenza risulta più bassa, intorno al 30% dei casi. L'impegno a carico del rene può manifestarsi con un'aumentata perdita di proteine nelle urine e con l'accumulo nel sangue di sostanze che normalmente vengono filtrate dai reni ed eliminate con le urine. Sebbene in alcuni casi queste manifestazioni siano molto eclatanti e portino rapidamente il paziente a consultare il medico per i sintomi che ne derivano (ad es. gonfiore marcato e persistente a livello delle gambe e dei piedi), molto spesso la nefropatia in corso di LES è particolarmente subdola e poco sintomatica. Per questo motivo è importante che il paziente esegua regolari controlli della funzionalità renale (esame urine, creatininemia, azotemia ed eventualmente clearance della creatinina e proteinuria delle 24 ore) in modo da evidenziare precocemente un impegno renale prima che questo determini danni irreversibili dell'organo. Nei pazienti con sospetta nefrite lupica è fondamentale procedere all'esecuzione di una biopsia renale, un esame che consiste nel prelievo, con un ago, di una piccola quantità di tessuto renale da analizzare al microscopio (esame istologico). La biopsia è l'indagine che consente di confermare la diagnosi ed escludere quindi che il problema renale sia dovuto ad altre cause come farmaci (ciclosporina e anti-infiammatori) ovvero malattie concomitanti quali il diabete mellito e l'ipertensione arteriosa. L'esame istologico permette inoltre di valutare il grado di attività della nefrite lupica (e quindi di reversibilità dopo terapia adeguata) e di cronicità (irreversibilità) e consente di determinare la prognosi e di scegliere la terapia adeguata al tipo di danno renale (classificato a livello internazionale dalla classe I alla VI). I protocolli terapeutici oggi a nostra disposizione permettono di ottenere una remissione dei sintomi e di prevenire le ricadute, e quindi l'evoluzione in cronicità del danno renale, nella stragrande maggioranza dei pazienti con nefropatia lupica.
Tra gli esami del sangue da eseguire per la diagnosi di LES è molto importante la ricerca degli anticorpi anti-nucleo (ANA), presenti quasi nel 100% dei pazienti affetti da questa malattia, ma si tratta di anticorpi poco specifici in quanto si possono ritrovare anche nel siero di pazienti con altre malattie autoimmuni (sclerodermia, artrite reumatoide, ecc.) e in una piccola percentuale di soggetti sani.
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| Più specifici (cioè riscontrabili praticamente solo nei pazienti con LES) sono invece gli anticorpi anti-dsDNA (in circa il 70% dei pazienti) e gli anti-Sm (50% dei casi). Spesso sono presenti anche gli anticorpi anti-fosfolipidi che espongono al rischio di trombosi e abortività (Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi). Inoltre i livelli nel sangue di alcune proteine, quali le frazioni del complemento C3 e C4, possono risultare aumentati o più spesso diminuiti ed aiutare nella diagnosi e nel monitoraggio della malattia. Il dosaggio degli anticorpi anti-dsDNA viene utilizzato anche per valutare l'attività di malattia poichè il titolo di questi autoanticorpi tende ad aumentare con il peggioramento dei sintomi. In caso di coinvolgimento renale si riscontra l'alterazione degli indici di funzionalità renale (azotemia, creatininemia, uricemia, potassiemia, clearance della creatinina) e la perdita di proteine nelle urine delle 24 ore. Frequentemente in corso di LES vi possono essere alterazioni dell'emocromo dovute alla presenza di autoanticorpi diretti contro le cellule del sangue e conseguente anemia, riduzione del numero del globuli bianchi e delle piastrine. |
Anticorpi antinucleo (immunofluorescenza indiretta)| - GRAVIDANZA IN PAZIENTI AFFETTE DA LES |
Il LES colpisce soprattutto giovani donne durante l'età riproduttiva. Fino a pochi anni fa, la gravidanza era sconsigliata in queste pazienti, oggi l'atteggiamento è profondamente cambiato e la gravidanza è considerata un evento compatibile con la malattia. Innanzitutto il LES non inficia la fertilità delle pazienti. E' comunque importante avviare la gravidanza in un periodo di buon controllo della malattia, soprattutto nelle donne con impegno renale. La programmazione consente di evitare il rischio di riacutizzazioni durante la gravidanza e di ridurre la terapia. Un attento monitoraggio è importante soprattutto quando concomita una Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi, che aumenta il rischio di aborto e patologia gravidica.
Il trattamento del LES deve essere basato sia sull'uso di farmaci che sul sostegno e l'educazione del paziente. Il riconoscimento da parte del paziente stesso dei sintomi della malattia e delle sue riacutizzazioni, infatti, permette di attuare più precocemente le corrette strategie terapeutiche che dovranno comunque sempre essere condivise con il paziente. Inoltre, una puntuale informazione sulla patologia e sui farmaci che si utilizzano per curarla, consente una migliore accettazione della terapia.
La terapia farmacologica del LES ha l'obiettivo di interrompere l'acuzie di malattia e indurre la remissione, cioè la risoluzione dei segni e sintomi. Nelle fasi di remissione il trattamento deve essere mirato a prevenire le ricadute. L'intensità delle cure, quindi, deve dipendere dal grado dell'attività del LES e deve tenere conto dei possibili effetti collaterali dei farmaci.
Il paziente con LES spesso viene trattato con l'associazione di più farmaci. Generalmente si utilizza il cortisone, a dosaggi dipendenti dall'attività di malattia e comunque con l'obiettivo di utilizzare sempre la dose minima efficace e di arrivare, quando possibile, alla sua sospensione. Viene usato di norma in associazione ad altri farmaci quali gli antimalarici (idrossiclorochina, clorochina) riservati alle forme più lievi e/o i farmaci immunosoppressori (ciclofosfamide, azatioprina, methotrexate, ciclosporina, micofenolato mofetile) per le forme più gravi quali, ad esempio, l'impegno renale o neurologico. Altre terapie utilizzate in casi particolari di LES scarsamente responsivi ad altri trattamenti sono la plasmaferesi, le immunoglobuline per via endovenosa ad alte dosi, e la talidomide, questa particolarmente utile nelle forme cutanee refrattarie. Tali farmaci possono essere usati singolarmente o in combinazione tra loro ed eventualmente ridotti fino ad essere sospesi se la remissione della malattia è particolarmente duratura. Sono attualmente in corso numerosi studi per la sperimentazione di nuovi farmaci sempre più specifici per il trattamento del LES.
I pazienti con LES possono inoltre presentare patologie associate quali ipertensione, aumento del colesterolo e dei trigliceridi, diabete mellito e osteoporosi. Pertanto, dovrà essere preso in considerazione il trattamento di queste condizioni e dovranno essere suggerite modifiche allo stile di vita (sospensione del fumo di sigaretta, controllo del peso corporeo, attività fisica).
Infine, è importante evitare l'esposizione diretta ai raggi ultravioletti (sole e lampade a raggi U-V) e utilizzare creme ad alto fattore di protezione per evitare possibili riacutizzazioni della malattia.
